I 2006 og 2009 udstedte FDA en såkaldt "Black Box Warning" (den mest alvorlige advarsel som FDA kan udstede) på Rituxan, da man konstaterede tilfælde hvor patienterne døde af hjernesygdommen PML. Det er en sygdom som lammer centralnervesystemet og som oftest slår patienterne ihjel. Sygdommen indtræffer for 1/3 af patienterne indenfor en måned efter endt behandling, for 1/3 indenfor 6 måneder og den sidste 1/3 indenfor 5 år. PML Indtræffer gennemsnitligt 5,5 måneder efter endt behandling og patienterne dør derefter indenfor 2 måneder (median).
Dette betyder bl.a at alle patienter lige inden infusion skal skrive under på at de er indforstået med og blevet gjort bekendt med risikoen ved at tage Rituxan. PML indtræffer åbenbart hos patienter på tværs af flere indikationer som Rituxan er godkendt i, herunder CLL, hvor Genmabs Arzerra er godkendt i CLL Refrac.
Det er en blandet fornøjelse at forsøge at finde ud af hvor stort problemet med PML er. Jeg har læst en hel del forskellige inputs fra pårørende til de døde, fra læger og selvfølgelig de udmeldinger der er kommet fra Roche, Genentech og Biogen. Selskaberne bag Rituxan melder i 2009 eks.vis ud at de har konstateret 3 tilfælde ud af 100.000 patienter i RA (0,003%). Andetsteds har jeg læst om en overall risiko på tværs af indikationerne på 0,2%.
Jeg har læst et uddrag fra en diskussion blandt nogle læger fra 2011 http://www.ccjm.org/content/78/Suppl_2/S28.full
Her bliver der nævnt at PML er meget mere hyppigt forekommende end de officielle tal og at der i LUPUS (SLE) åbenbart er ret alvorligt, der nævnes en faktor 10 i forhold til eks. vis RA patienterne. Men sjældent bliver der foretaget autopsy på en død, i stedet tilskrives døden patientens cancer (hvilket jeg også har læst i pårørendes harmdirrende beretninger på diverse forums) eller Alzheimer da PML patienternes adfærd kan forveksles hermed.
Jeg har sågar læst om en ITP patient hvor en hæmatolog ikke længere vil udskrive Rituxan af samme årsag:
http://www.pdsa.org/forum/7-treatment-general/18511-black-box-warning-on-rituxan.html
Det er også kendt at flere andre Antibodies har samme problem, bl.a Tysabri fra Biogen som blev taget af markedet i 18 måneder, Raptiva som blev taget af markedet i 2009 og ikke er kommet ind igen. Der er flere andre bl.a Natalizumab i MS hvor man taler om 0,1% risiko for PML.
Hvad så med Arzerra og PML? Ja se det er lidt noget pis, for rent faktisk har man så vidt jeg kan se konstateret et tilfælde hvor en patient har udviklet PML efter behandling med Arzerra. Dette var i forbindelse med data fra det pivotale CLL refrac studie i 2009 og i GSKs egen information om Arzerra advares der også mod PML.
Er det så en død sild for Genmab-aktionærerne? Måske, men vi ved ikke hvad der udviklede PML hos patienten, kunne det være en tidligere behandling med Rituxan? Men vi ved at FDA ikke har udstedt en Black Box Warning på Arzerra som de har gjort på Rituxan.
Det der fik mig til at grave lidt i sagen er at EMA d. 22. juni meldte ud at de har igangsat end undersøgelse af Roche som ikke har adresseret 80.000 patienters alvorlige bivirkninger, herunder dødsfald godt nok, hvoraf en ukendt del er behandlet med Rituxan.
http://www.adverseevents.com/monitor/2012/06/22/ema-investigating-roche-for-deficiencies-in-adverse-events-reporting-system/
Her har EMA brugt data fra AERS som er et tilbagerapporterings-organ under FDA, som viser at der de seneste 8 år har været 2.437 dødsfald hvor Rituxan mistænkes for at forårsage døden. Men reelt kan dette tal være meget højere hvis dødsårsagen i mange tilfælde er tilskrevet canceren og ikke Rituxan. Roche blev afkrævet et fyldestgørende svar på anklagerne, et svar der skulle være EMA i hænde for ca. 3 uger siden. Roche har svaret at de beklager og der er igangsat en action-plan for at afdække problemet, andet ved vi endnu ikke, men det interessante er selvfølgelig om Rituxan står overfor et brag af en skandale fordi der bevidst bliver fusket med rapporterne og i den forbindelse skal vi huske på at vi har at gøre med et stof der sidste år solgte for 6 mia CHF.
Det der kunne være spændende for Arzerras (skal vel egentlig skrive Ofatumumab) muligheder for at æde noget af Rituxans marked og her tænker jeg ikke mindst off-label er selvfølgelig hvis der bliver konkluderet at behandling med Rituxan har en helt anden risikoprofil, og herunder PML-risiko end hidtil antaget.
Og det kan selvfølgelig godt tage år at få det udredt og det er nødvendigvis ikke en ulempe for Arzerra, måske tværtimod. I mellemtiden, hvor mistanken til Rituxan udbredes og tilliden til Arzerra samtidig vokser, kan man forestille sig at lægerne bliver mere tilbageholdende med at udskrive Rituxan og mere stemte for at udskrive Arzerra. Og det kan måske åbne for det off-label som alle investorer drømmer om.
Så langt så godt og nu til det der måske er det mest spændende ved det hele (hvis der er bare lidt kød på ovenstående): Det viser det sig at man faktisk kan undersøge en patient for forhøjet risiko for PML inden der udskrives Rituxan. Man kan åbenbart teste for JC virus serology (der viser hvor udsat patienten er for at udvikle PML) ved MRI scanning og PCR test, og hvis den er negativ så gives Rituximab og patienten testes løbende hver 6. måned.
Det er noget med at JC virus ligger latent i de fleste mennesker.
Det kan måske anskues således: Hvis der er en overall risiko på 0,2% for at patienterne rammes af PML ved behandling med Rituxan så er dette i sig selv måske ikke vildt afskrækkende. MEN hvis en ny patient testes for JC virus og det viser sig at 20% af disse er i riskogruppen for PML så kan det måske få Arzerra salget til at eksplodere. På samme måde med de patienter der i dag behandles med Rituxan; hvis en løbende scanning viser tegn på noget der kan være begyndende PML så kan de tages af Rituxan og blive behandlet med Arzerra i stedet for.
Lidt omkring JC virus / PML:
http://boards.medscape.com/[email protected]@.2a2ef29c!comment=1
(jeg kan se at der ikke kan linkes direkte til teksten, og jeg kan heller ikke kopiere indlægget ind; så derfor google: "JC virus Rituxan medscape shoham")
Måske er overstående slet ikke så relevant som jeg måske får det til at lyde, og måske viser det sig at Arzerra har samme problemer i forhold til PML som Rituxan har. Omvendt kan det være at det spiller en rolle at Arzerra er et fuldt humant stof modsat Rituxan der indeholder proteiner fra mus. Og når Rituxan ryger af patent i 2015 og der givetvis dukker biosimilars og generics op på markedet kan Arzerras bedre sikkerhedsprofil så komme os til gode?
Aner det ikke, men efter at have gravet lidt i sagerne synes jeg det fortjente et indlæg.
vh
Dette betyder bl.a at alle patienter lige inden infusion skal skrive under på at de er indforstået med og blevet gjort bekendt med risikoen ved at tage Rituxan. PML indtræffer åbenbart hos patienter på tværs af flere indikationer som Rituxan er godkendt i, herunder CLL, hvor Genmabs Arzerra er godkendt i CLL Refrac.
Det er en blandet fornøjelse at forsøge at finde ud af hvor stort problemet med PML er. Jeg har læst en hel del forskellige inputs fra pårørende til de døde, fra læger og selvfølgelig de udmeldinger der er kommet fra Roche, Genentech og Biogen. Selskaberne bag Rituxan melder i 2009 eks.vis ud at de har konstateret 3 tilfælde ud af 100.000 patienter i RA (0,003%). Andetsteds har jeg læst om en overall risiko på tværs af indikationerne på 0,2%.
Jeg har læst et uddrag fra en diskussion blandt nogle læger fra 2011 http://www.ccjm.org/content/78/Suppl_2/S28.full
Her bliver der nævnt at PML er meget mere hyppigt forekommende end de officielle tal og at der i LUPUS (SLE) åbenbart er ret alvorligt, der nævnes en faktor 10 i forhold til eks. vis RA patienterne. Men sjældent bliver der foretaget autopsy på en død, i stedet tilskrives døden patientens cancer (hvilket jeg også har læst i pårørendes harmdirrende beretninger på diverse forums) eller Alzheimer da PML patienternes adfærd kan forveksles hermed.
Jeg har sågar læst om en ITP patient hvor en hæmatolog ikke længere vil udskrive Rituxan af samme årsag:
http://www.pdsa.org/forum/7-treatment-general/18511-black-box-warning-on-rituxan.html
Det er også kendt at flere andre Antibodies har samme problem, bl.a Tysabri fra Biogen som blev taget af markedet i 18 måneder, Raptiva som blev taget af markedet i 2009 og ikke er kommet ind igen. Der er flere andre bl.a Natalizumab i MS hvor man taler om 0,1% risiko for PML.
Hvad så med Arzerra og PML? Ja se det er lidt noget pis, for rent faktisk har man så vidt jeg kan se konstateret et tilfælde hvor en patient har udviklet PML efter behandling med Arzerra. Dette var i forbindelse med data fra det pivotale CLL refrac studie i 2009 og i GSKs egen information om Arzerra advares der også mod PML.
Er det så en død sild for Genmab-aktionærerne? Måske, men vi ved ikke hvad der udviklede PML hos patienten, kunne det være en tidligere behandling med Rituxan? Men vi ved at FDA ikke har udstedt en Black Box Warning på Arzerra som de har gjort på Rituxan.
Det der fik mig til at grave lidt i sagen er at EMA d. 22. juni meldte ud at de har igangsat end undersøgelse af Roche som ikke har adresseret 80.000 patienters alvorlige bivirkninger, herunder dødsfald godt nok, hvoraf en ukendt del er behandlet med Rituxan.
http://www.adverseevents.com/monitor/2012/06/22/ema-investigating-roche-for-deficiencies-in-adverse-events-reporting-system/
Her har EMA brugt data fra AERS som er et tilbagerapporterings-organ under FDA, som viser at der de seneste 8 år har været 2.437 dødsfald hvor Rituxan mistænkes for at forårsage døden. Men reelt kan dette tal være meget højere hvis dødsårsagen i mange tilfælde er tilskrevet canceren og ikke Rituxan. Roche blev afkrævet et fyldestgørende svar på anklagerne, et svar der skulle være EMA i hænde for ca. 3 uger siden. Roche har svaret at de beklager og der er igangsat en action-plan for at afdække problemet, andet ved vi endnu ikke, men det interessante er selvfølgelig om Rituxan står overfor et brag af en skandale fordi der bevidst bliver fusket med rapporterne og i den forbindelse skal vi huske på at vi har at gøre med et stof der sidste år solgte for 6 mia CHF.
Det der kunne være spændende for Arzerras (skal vel egentlig skrive Ofatumumab) muligheder for at æde noget af Rituxans marked og her tænker jeg ikke mindst off-label er selvfølgelig hvis der bliver konkluderet at behandling med Rituxan har en helt anden risikoprofil, og herunder PML-risiko end hidtil antaget.
Og det kan selvfølgelig godt tage år at få det udredt og det er nødvendigvis ikke en ulempe for Arzerra, måske tværtimod. I mellemtiden, hvor mistanken til Rituxan udbredes og tilliden til Arzerra samtidig vokser, kan man forestille sig at lægerne bliver mere tilbageholdende med at udskrive Rituxan og mere stemte for at udskrive Arzerra. Og det kan måske åbne for det off-label som alle investorer drømmer om.
Så langt så godt og nu til det der måske er det mest spændende ved det hele (hvis der er bare lidt kød på ovenstående): Det viser det sig at man faktisk kan undersøge en patient for forhøjet risiko for PML inden der udskrives Rituxan. Man kan åbenbart teste for JC virus serology (der viser hvor udsat patienten er for at udvikle PML) ved MRI scanning og PCR test, og hvis den er negativ så gives Rituximab og patienten testes løbende hver 6. måned.
Det er noget med at JC virus ligger latent i de fleste mennesker.
Det kan måske anskues således: Hvis der er en overall risiko på 0,2% for at patienterne rammes af PML ved behandling med Rituxan så er dette i sig selv måske ikke vildt afskrækkende. MEN hvis en ny patient testes for JC virus og det viser sig at 20% af disse er i riskogruppen for PML så kan det måske få Arzerra salget til at eksplodere. På samme måde med de patienter der i dag behandles med Rituxan; hvis en løbende scanning viser tegn på noget der kan være begyndende PML så kan de tages af Rituxan og blive behandlet med Arzerra i stedet for.
Lidt omkring JC virus / PML:
http://boards.medscape.com/[email protected]@.2a2ef29c!comment=1
(jeg kan se at der ikke kan linkes direkte til teksten, og jeg kan heller ikke kopiere indlægget ind; så derfor google: "JC virus Rituxan medscape shoham")
Måske er overstående slet ikke så relevant som jeg måske får det til at lyde, og måske viser det sig at Arzerra har samme problemer i forhold til PML som Rituxan har. Omvendt kan det være at det spiller en rolle at Arzerra er et fuldt humant stof modsat Rituxan der indeholder proteiner fra mus. Og når Rituxan ryger af patent i 2015 og der givetvis dukker biosimilars og generics op på markedet kan Arzerras bedre sikkerhedsprofil så komme os til gode?
Aner det ikke, men efter at have gravet lidt i sagerne synes jeg det fortjente et indlæg.
vh
16/7 2012 08:59 1
59170 Rigtigt spændende indlæg leollo, - masser af ny information.
Og JA, det er jo det vi venter på.
At den forbedrede bivirkningsprofil på et tidspunkt vil være det der får lægerne til at skifte til Arzerra. Udover selvfølgelig vi også håbe på at head-to-head studierne falder ud til vores fordel når det gælder Efficacy.
Det var faktisk også derfor jeg for ti år siden blev Genmab aktionær, fordi jeg (fejlagtigt) troede at der burde være mindre risiko forbundet med udviklingen af et godkendt stof fra museantistof til humant.
Som du ganske rigtigt skriver har der været et tilfælde af PML ifm. Arzerra, så det gode spørgsmål er om Arzerra kan differentiere sig på dette parameter.
På den mere bredsprektede bivirkningsprofil slår Arzerra Rituxian flot, men PML er naturligvis det der kan vende hele billedet fundamentalt, men igen der var jo det ene tilfælde af PML.
Nu er mange tusinde patienter indrulleret i GSK/Genmab forsøgene og jeg mener kun der er det ene tilfælde, så vi ligger komfortabelt under 0,2%, men den statistiske usikkerhed er så stor og det er først når vi kommer et godt stykke ind i 2016 at vi begynder at kunne ane et billed.
Og JA, det er jo det vi venter på.
At den forbedrede bivirkningsprofil på et tidspunkt vil være det der får lægerne til at skifte til Arzerra. Udover selvfølgelig vi også håbe på at head-to-head studierne falder ud til vores fordel når det gælder Efficacy.
Det var faktisk også derfor jeg for ti år siden blev Genmab aktionær, fordi jeg (fejlagtigt) troede at der burde være mindre risiko forbundet med udviklingen af et godkendt stof fra museantistof til humant.
Som du ganske rigtigt skriver har der været et tilfælde af PML ifm. Arzerra, så det gode spørgsmål er om Arzerra kan differentiere sig på dette parameter.
På den mere bredsprektede bivirkningsprofil slår Arzerra Rituxian flot, men PML er naturligvis det der kan vende hele billedet fundamentalt, men igen der var jo det ene tilfælde af PML.
Nu er mange tusinde patienter indrulleret i GSK/Genmab forsøgene og jeg mener kun der er det ene tilfælde, så vi ligger komfortabelt under 0,2%, men den statistiske usikkerhed er så stor og det er først når vi kommer et godt stykke ind i 2016 at vi begynder at kunne ane et billed.
16/7 2012 10:00 Sukkeralf 059171 Tak for dit indlæg Leeloo - der er bestemt værd at følge op på 
Mvh
Sukkeralf
Mvh
Sukkeralf
16/7 2012 10:37 Solsen 059173 Også tak herfra - men vi kan ikke konkludere noget endnu.
Min forhåbning går på, at den subcutane version af Arzerra kunne ændre bivirkningsprofilen imod det bedre, idet frigivelse af aktivstoffet sker over en noget længere periode end iv versionen. Dette er GSKs forhåbning i RMMS forsøget, da bl.a. PML ikke vil blive tolereret her !
Min forhåbning går på, at den subcutane version af Arzerra kunne ændre bivirkningsprofilen imod det bedre, idet frigivelse af aktivstoffet sker over en noget længere periode end iv versionen. Dette er GSKs forhåbning i RMMS forsøget, da bl.a. PML ikke vil blive tolereret her !
20/7 2012 16:48 fistandanti 159296 Spændende indlæg. PML-problematikken, som du nævner,har været kendt i længere tid.
PML, som jeg læser det, er en opportunistisk infektion, forårsaget af en latent liggende virus (ca. 30-50% har denne). Dvs. denne virus holdes i skak af immunforsvaret og at risiko for PML forudsætter et hæmmet/nedsat immunsystem. Eks. ved ADIS ramte har man dokumenteret flere tilfælde af PML.
Mhp. rituxan/arzerra patientmassen, skal man huske på at dem der har udviklet PML, typisk er patienter der i forvejen har været igennem et langt sygdoms- og behandligsforløb (immunosupprimerende beh. m. kemo-og binyrebark-hormoner), hvilket naturligvis svækker immunforsvaret og hermed øger risikoen for PML.
Tilfældende af PML ved rituxan, tysabri, arzerra-beh. er som jeg læser stadig meget få og at der skulle være en direkte sammenhæng mellem brugen af disse MaBs og PML, er tvivlsomt. Det er selvfølgelig kun min vurdering.
Mhp. fuldt humant eller partiel humant antistof, så tror jeg ikke på at dette har nogen betydning mhp. PML.
Derimod, hvis man mener der kan være en mulig sammenhæng, ville jeg i stedet fokusere på de mononukleære antistoffers virkningsmåde (rituxan/arzerra) som er at dræbe de CD positive lymfocytter. Jo færre lymfocytter desto større risiko for et svækket immunforsvar. Da det formodes at Arzerra mere effektivt dræber de CD + lymfocytter, kan man således drage den teoretiske konklusion, at der muligvis vil være en større risiko for PML ved Arzerra end i forhold til Rituxan.
Jeg vil skynde mig at understrege, at dette er spekulative betragtninger, og at der er utrolig mange forhold som spiller ind.
Selv tror jeg ikke på at Arzerra vil kunne blive taget af markedet pga. PML.
PML, som jeg læser det, er en opportunistisk infektion, forårsaget af en latent liggende virus (ca. 30-50% har denne). Dvs. denne virus holdes i skak af immunforsvaret og at risiko for PML forudsætter et hæmmet/nedsat immunsystem. Eks. ved ADIS ramte har man dokumenteret flere tilfælde af PML.
Mhp. rituxan/arzerra patientmassen, skal man huske på at dem der har udviklet PML, typisk er patienter der i forvejen har været igennem et langt sygdoms- og behandligsforløb (immunosupprimerende beh. m. kemo-og binyrebark-hormoner), hvilket naturligvis svækker immunforsvaret og hermed øger risikoen for PML.
Tilfældende af PML ved rituxan, tysabri, arzerra-beh. er som jeg læser stadig meget få og at der skulle være en direkte sammenhæng mellem brugen af disse MaBs og PML, er tvivlsomt. Det er selvfølgelig kun min vurdering.
Mhp. fuldt humant eller partiel humant antistof, så tror jeg ikke på at dette har nogen betydning mhp. PML.
Derimod, hvis man mener der kan være en mulig sammenhæng, ville jeg i stedet fokusere på de mononukleære antistoffers virkningsmåde (rituxan/arzerra) som er at dræbe de CD positive lymfocytter. Jo færre lymfocytter desto større risiko for et svækket immunforsvar. Da det formodes at Arzerra mere effektivt dræber de CD + lymfocytter, kan man således drage den teoretiske konklusion, at der muligvis vil være en større risiko for PML ved Arzerra end i forhold til Rituxan.
Jeg vil skynde mig at understrege, at dette er spekulative betragtninger, og at der er utrolig mange forhold som spiller ind.
Selv tror jeg ikke på at Arzerra vil kunne blive taget af markedet pga. PML.
